Dizajn štúdie a klinické údaje

Dizajn štúdie a klinické údaje

Štúdia STELLAR

Účinnosť lieku WINREVAIR® sa hodnotila u dospelých pacientov s PAH v 24-týždňovej globálnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii STELLAR s paralelnými skupinami.

aVšetci pacienti užívali stabilné dávky základnej liečby PAH počas ≥ 90 dní pred zaradením do štúdie a pokračovali v podávaní základnej liečby počas celej štúdie.1

SC = subkutánne; Q3W = každé 3 týždne.

Zo štúdie STELLAR boli vylúčení pacienti s diagnózou PAH súvisiacou s HIV, PAH súvisiacou s portálnou hypertenziou, PAH súvisiacou so schistozomiázou a pľúcnym venózno-okluzívnym ochorením.



Kritériá hodnotenia účinnosti


Primárny koncový ukazovateľ

  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou pri vzdialenosti 6-minútovej chôdze (6MWD) v 24. týždni


Sekundárne koncové ukazovatele

  • Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli viackomponentné zlepšenie (MCI) v porovnaní s východiskovou hodnotou, definované ako splnenie všetkých 3 nasledujúcich kritérií:
    • Zlepšenie v 6MWD (nárast ≥30 m)
    • Zlepšenie N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP) (pokles NT-proBNP ≥30 % alebo udržanie/dosiahnutie úrovne NT-proBNP <300 pg/ml)
    • Zlepšenie funkčnej triedy (FC) Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) alebo udržanie FC II
  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou pľúcnej cievnej rezistencie (PVR) v 24. týždni
  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou hladiny NT-proBNP v 24. týždni
  • Podiel pacientov, u ktorých došlo k zlepšeniu funkčnej triedy WHO v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni
  • Čas do úmrtia alebo prvého výskytu klinického zhoršenia
    • Klinické zhoršenia zahŕňali: a) zaradenie do zoznamu na transplantáciu pľúc a/alebo srdca v súvislosti so zhoršením;
      • b) potrebu začať záchrannú základnú liečbu schválenou liečbou PAH alebo potrebu zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o 10 % alebo viac;
      • c) potrebu predsieňovej septostómie;
      • d) hospitalizáciu v dôsledku zhoršenia PAH (≥ 24 hodín);
      • e) zhoršenie PAH definované obomi nasledujúcimi udalosťami, ktoré sa vyskytli kedykoľvek (aj keď začali v rôznom čase) v porovnaní s ich východiskovými hodnotami: zhoršenie funkčnej triedy WHO (II až III, III až IV, II až IV atď.) a pokles 6MWD o ≥ 15 % potvrdený dvomi testami s odstupom najmenej 4 hodín, ale nie viac ako 1 týždeň
  • Podiel pacientov, ktorí si udržali alebo dosiahli nízke skóre rizika pomocou kalkulačky francúzskeho skóre rizika v 24. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou
  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre domény fyzických dopadov pľúcnej artériovej hypertenzie – príznaky a dopad (PAH-SYMPACT ®) v 24. týždni
  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre domény kardiopulmonálnych symptómov PAH-SYMPACT® v 24. týždni
  • Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre domény kognitívnych/ emocionálnych dopadov PAH-SYMPACT® v 24. týždni

Výber charakteristík východiskových hodnôt

Demografické a východiskové klinické hodnoty boli vo všeobecnosti podobné medzi skupinami liečenými s liekom WINREVAIR® a s placebom.


Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

Kliknutím na rozbaľovací zoznam nižšie sa dozviete viac o primárnom kritériu hodnotenia účinnosti

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

Liek WINREVAIR významne zvýšil pohybovú kapacitu, meranú zlepšením vzdialenosti
6-minútovej chôdze (6MWD) v porovnaní
s východiskovou hodnotou

PRIMÁRNE KRITÉRIUM HODNOTENIA

na placebo upravený medián predĺženia 6MWD v 24. týždni

aHodges-Lehmannov posun polohy v porovnaní s odhadom placeba (medián zmeny upravený na placebo v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni).

Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6MWD v 24. týždni u subjektov, ktorí zomreli, mala hodnotu -2 000 metrov, čím získala najhoršie hodnotenie. Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6MWD v 24. týždni u subjektov, u ktorých chýbajú údaje z dôvodu nefatálneho klinického zhoršenia, bola pripočítaná k -1 000 metrom, čím sa získala ďalšia najhoršia hodnota.

Zmena 6MWD (v metroch) upravená placebom
v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni
v podskupinách

aHodges-Lehmannov posun polohy v porovnaní s odhadom placeba (medián zmeny upravený na placebo v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni).

Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6MWD v 24. týždni u subjektov, ktorí zomreli, mala hodnotu -2 000 metrov, čím získala najhoršie hodnotenie. Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v 6MWD v 24. týždni u subjektov, u ktorých chýbajú údaje z dôvodu nefatálneho klinického zhoršenia, bola pripočítaná k -1 000 metrom, čím sa získala ďalšia najhoršia hodnota.

ASE = asymptotická štandardná chyba; CHD = vrodená srdcová chyba; HL = Hodges-Lehmann; s/p = systémovo-pľúcny.

Primárny koncový ukazovateľ štúdie STELLAR: Zmena v 6MWD v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni 1

Zatiaľ čo primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii STELLAR bol upravený na placebo medián zvýšenia v 6MWD v 24. týždni, tento graf zobrazuje pozorovanú priemernú zmenu v 6MWD (v metroch, 95 % Cl). Vzdialenosť chôdze
sa zaznamenávala počas prvých 24 týždňov klinického hodnotenia počas vopred určených návštev v rámci klinického hodnotenia (0., 3., 12. a 24 týždeň).a

Intervaly spoľahlivosti neboli upravené o multiplicitu a nemožno ich použiť na odvodenie definitívnych účinkov liečby.

aUvedené údaje sa týkajú pacientov s dostupnými údajmi (pozorovanými) v priebehu času.

Reference:

1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

Kliknutím na rozbaľovacie zoznamy nižšie sa dozviete viac o každom sekundárnom kritériu hodnotenia účinnosti

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

U pacientov užívajúcich liek WINREVAIR®
sa vyskytlo významné viaczložkové zlepšenie (MCI)
v porovnaní s placebom

MCI bolo definované ako podiel pacientov, ktorí v 24. týždni spĺňali všetky 3 nasledujúce kritériá v porovnaní s východiskovou hodnotou:

  • Zlepšenie v 6MWD (nárast ≥30 m)
  • Zlepšenie NT-proBNP (pokles o ≥30 % alebo udržanie/dosiahnutie úrovne NT-proBNP <300 pg/ml)
  • Zlepšenie FC podľa WHO alebo udržanie WHO-FC II

aChýbajúci výsledok v 24. týždni, ktorý nebol zapríčinený ochorením COVID-19, sa považoval za non-respondéra. Subjekty, ktoré vynechali hodnotenie z dôvodu ochorenia COVID-19 boli z menovateľa odstránené.
bPri porovnaní s placebom sa používa Cochran-Mantel-Haenszelova metóda stratifikovaná podľa randomizačných faktorov.

Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

Liek WINREVAIR® preukázal významné zlepšenie pľúcnej cievnej rezistencie (PVR) a N-terminálneho pro-B-typu natriuretického peptidu (NT-proBNP)
v porovnaní s placebom

aHodges-Lehmannov posun polohy v porovnaní s odhadom placeba (medián zmeny upravený na placebo v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni).
bZmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v PVR v 24. týždni u subjektov, ktorí zomreli, bola priradená ako 20 000, čím získala najhoršie hodnotenie. Zmena
v porovnaní s východiskovou hodnotou v PVR v 24. týždni u subjektov, u ktorých chýbali údaje z dôvodu nefatálneho klinického zhoršenia, bola pripočítaná ako 15 000, čím sa získala ďalšia najhoršia hodnota.
cZmena v porovnaní s východiskovou hodnotou NT-proBNP v 24. týždni u subjektov, ktorí zomreli, bola priradená ako 200 000, čím získala najhoršie hodnotenie. Zmena
v porovnaní s východiskovou hodnotou v NT-proBNP v 24. týždni u subjektov, u ktorých chýbali údaje z dôvodu nefatálneho klinického zhoršenia, bola pripočítaná ako 150 000, čím sa získala ďalšia najhoršia hodnota.
dBoli 3 účastníci s placebom, ktorí nemali vzorky NT-proBNP v žiadnom časovom bode. V takýchto prípadoch sa chýbajúce údaje nepripočítavali.
eWilcoxonova p-hodnota sa vzťahuje na p-hodnotu z vyrovnaného úrovňovo stratifikovaného Wilcoxonovho testu s randomizačnými faktormi ako vrstvami.

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

Predbežne špecifikované analýzy podskupín vybraných etiológií PAH u pacientov užívajúcich liek WINREVAIR® v porovnaní s placebom2,a

OBMEDZENIA: Štúdia STELLAR nemala dostatočný výkon na zistenie rozdielov v účinku liečby v týchto podskupinách
a intervaly spoľahlivosti neboli upravené na multiplicitu. Tieto podskupiny obsahujú skromné a nevyvážené počty pacientov v jednotlivých ramenách liečby. Výsledky týchto analýz vopred špecifikovaných podskupín by sa mali interpretovať opatrne.

  • aV rámci tejto analýzy podskupín bola zahrnutá aj zmena mediánu v PVR a NT-proBNP v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni pre PAH vyvolanú liekom/toxínom (WINREVAIR, n/N=7/163; placebo, n/N=4/160) a vrodenú srdcovú chybu s opravou s/p skratu (WINREVAIR, n/N=9/163; placebo, n/N=7/160).
    bGraf zobrazuje bodové odhady Hodges-Lehmannovho posuvu polohy (95 % Cl) pre medián zmeny upravenej placebom v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni pre každú podskupinu.
    cPacientom s chýbajúcimi hodnotami z dôvodu úmrtia alebo nefatálnej udalosti klinického zhoršenia bolo priradené najhoršie, resp. druhé najhoršie skóre. Chýbajúce hodnoty z iných dôvodov ako úmrtie alebo nefatálne klinické zhoršenie boli imputované pomocou regresného modelu s plne podmienenou špecifikáciou, ktorý predpokladal náhodné chýbanie údajov.

Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni priemerného
pľúcneho arteriálneho tlaku (mPAP)2,4

OBMEDZENIA: Táto analýza mala prieskumný charakter a nebola upravená o multiplicitu. Nemožno ju použiť na stanovenie definitívnych kauzálnych vzťahov alebo účinkov liečby. Výsledky by sa mali interpretovať opatrne.

Placebo (N=160)WINREVAIR® (N=163) Porovnanie medzi skupinami liečených osôb
Cieľový bod odvodený od RHCPriemerná zmena metódou najmenších štvorcova (±SE)Priemerná zmena metódou najmenších štvorcova
(±SE)		Rozdiel v priemeroch metódou najmenších štvorcova (95 % Cl)
mPAP, mmHg0,3 (±0,79)-13,6 (±0,76)-13,9 (-16,03 až -11,80)
  • aOdvodené z modelu analýzy kovariancie (ANCOVA) s liečbou, randomizačnými stratifikačnými faktormi základnej liečby (monoliečba alebo dvojitá liečba v porovnaní s trojitou liečbou) a východiskovou hodnotou funkčnej triedy (II v porovnaní s III ) WHO ako fixnými faktormi a hodnoteným východiskovým parametrom ako kovariátou.
  • PVR = (mPAP-pulmonálny arteriálny klinový tlak)/výkon srdca.3
  • RHC = katetrizácia pravého srdca.
Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. 2. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16)(suppl):S1-S69. 3. Simmoneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. 4. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731. 

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe:1

Výrazne viac pacientov užívajúcich liek WINREVAIR® zlepšilo svoju funkčnú triedu (FC) podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO)
v porovnaní s placebom

aChýbajúci výsledok v 24. týždni, ktorý nebol zapríčinený ochorením COVID-19, sa považoval za non-respondéra. Subjekty, ktoré vynechali hodnotenie z dôvodu ochorenia COVID-19, boli z menovateľa odstránené.
bPri porovnaní s placebom sa používa Cochran-Mantel-Haenszelova metóda stratifikovaná podľa randomizačných faktorov.

Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

Liek WINREVAIR® významne znížil výskyt úmrtí alebo klinických zhoršení v porovnaní s placebom

U deviatich zo 163 (5,5 %) pacientov v skupine s liekom WINREVAIR® došlo k úmrtiu alebo aspoň k jednému klinickému zhoršeniu v porovnaní so 42 zo 160 (26,3 %) pacientov v skupine s placebom.

Klinické zhoršenia a úmrtia sa zaznamenávali až do poslednej návštevy pacienta v 24. týždni (údaje do hraničnej hodnoty údajov). Medián trvania expozície bol 33,6 týždňa.

aČas do úmrtia alebo prvého výskytu niektorej z nasledujúcich klinických udalostí zhoršenia: a) zaradenie do zoznamu na transplantáciu pľúc a/alebo srdca
v súvislosti so zhoršením: b) potreba začať záchrannú liečbu schválenou základnou liečbou PAH alebo potreba zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o 10 % alebo viac; c) potreba atriálnej septostómie; d) hospitalizácia pre zhoršenie PAH (≥24 hodín);
e) zhoršenie PAH definované oboma nasledujúcimi udalosťami, ktoré sa vyskytli kedykoľvek
(aj keď začali v rôznom čase) v porovnaní s ich východiskovými hodnotami: zhoršenie funkčnej triedy (II na III, III  na IV, II na IV atď.) WHO a pokles 6MWD o ≥15 % potvrdený 2 testami s odstupom najmenej 4 hodín, ale nie viac ako jeden týždeň.
bPorovnanie logaritmického hodnotiaceho testu s placebom stratifikovaným podľa randomizačných faktorov.
cPomer rizika (HR) (liek WINREVAIR/placebo) bol odvodený z Coxovho modelu proporcionálneho rizika so skupinou liečby ako kovariátou stratifikovanou podľa základnej liečby PAH potreby zvýšiť dávku infúzneho prostacyklínu o 10 % alebo viac; c) potreby atriálnej septostómie; d) hospitalizácie v dôsledku zhoršenia PAH (≥ 24 hodín); e) zhoršenia PAH definované obomi nasledujúcimi udalosťami, ktoré sa vyskytli kedykoľvek (aj keď začali v rôznom čase) v porovnaní s ich východiskovými hodnotami: zhoršenie funkčnej triedy (II až III, III až IV, II až IV atď.)
WHO a pokles 6MWD o ≥ 15 % potvrdený 2 testami s odstupom najmenej 4 hodín, ale nie viac ako jeden týždeň.

Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:


Významne viac pacientov užívajúcich WINREVAIR® si udržalo alebo dosiahlo nízke francúzske skóre rizika v porovnaní s placebom

aPri porovnaní s placebom sa používa Cochran-Mantel-Haenszelova metóda stratifikovaná podľa randomizačných faktorov.

Reference:
1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

V 24-týždňovej štúdii STELLAR u dospelých pacientov s PAH na stabilnej základnej liečbe1:

Liek WINREVAIR® významne zlepšil stav fyzických vplyvov PAH-SYMPACT® a skóre v doméne kardiopulmonálnych symptómov pacienta
v porovnaní s placebom

Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre oblasti kognitívnych/ emocionálnych vplyvov pľúcnej artériovej hypertenzie – symptómy a vplyv (PAH-SYMPACT®) lieku WINREVAIR® v porovnaní s placebom v 24. týždni nebola štatisticky významná (-0,16a,b; 95 % Cl: -0,399, 0,084; p=0,156c).

PAH-SYMPACT® je nástroj na hodnotenie výsledkov špecifických pre dané ochorenie. Skóre v oblasti sa pohybuje od 0 do 4, pričom vyššie skóre znamená väčšiu závažnosť symptómov.1

aHodges-Lehmannov posun polohy v porovnaní s odhadom placeba (medián zmeny upravený na placebo v porovnaní s východiskovou hodnotou v 24. týždni).
bZmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre SYMPACT v 24. týždni u subjektov, ktorí zomreli, bola priradená ako 200, čím získala najhoršie hodnotenie. Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou v skóre SYMPACT v 24. týždni u subjektov, u ktorých chýbali údaje z dôvodu nefatálneho klinického zhoršenia, bola pripočítaná ako 150, čím sa získala ďalšia najhoršia hodnota.
cWilcoxonova p-hodnota sa vzťahuje na p-hodnotu z vyrovnaného úrovňovo stratifikovaného Wilcoxonovho testu s randomizačnými faktormi ako vrstvami.

Referencie: 1. Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al; STELLAR Trial Investigators. Phase 3 trial of sotatercept for treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490.

WINREVAIR® priniesol zlepšenie v 8 z 9 sekundárnych kritérií hodnotení

< Mechanizmus účinku Bezpečnostný profil >